Apoptosis disebut juga kematian sel terprogram merupakan proses mendasar yang diperlukan untuk homeostasis jaringan baik selama perkembangan awal dan setiap tahap kehidupan organisme multiseluler.
Apoptosis dianggap sebagai komponen vital pada berbagai proses di dalam tubuh seperti pergantian sel normal, perkembangan embrionik, atrofi, dan kematian sel. Pada tulisan ini Repro Note akan merangkum mengenai apoptosis mulai dari proses, fungsi, regulasi, dan perbedaannya dengan nekrosis.
 |
| Scheme Apoptosis: Image by GeoO on Wikimedia.org |
Pendahuluan
Setiap organisme tersusun dari triliunan sel yang terdiri dari ribuan tipe dan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Setiap saat terjadi pembentukan sel baru dan kematian sel yang merupakan proses regulasi normal dalam tubuh organisme. Salah satu mekanisme pengendalian jumlah sel baru dan sel yang mati adalah mekanisme apoptosis atau kematian sel terprogram.
Apoptosis berasal dari bahasa yunani “a-po-toe-sis” yang secara harfiah berarti menjatuhkan atau berjatuhan. Sumber lain menyatakan bahwa apoptosis bisa juga diartikan gugurnya putik bunga ataupun daun dari batangnya.
Apoptosis merupakan kematian sel terprogram yang biasanya terjadi secara berurutan. Pada tahun 1951 glucksmann berhipotesis bahwa kematian sel adalah syarat untuk pertumbuhan dan kematian suatu organisme. Gagasan ini muncul pertama kali untuk menjelaskan bahwa kematian sel tidak terjadi secara kebetulan.
Istilah apoptosis pertama kali digunakan dalam makalah pada tahun 1972 oleh Kerr J.F, Wyllie dan Currie yang menjelaskan bahwa terjadinya proses kematian secara normal pada sel yang merupakan suatu komponen normal dari perkembangan dan pemeliharaan kesehatan organisme multiseluler.
Apoptosis dapat dipicu oleh proliferasi sel yang tidak terkendali, kerusakan DNA, beberapa penyakit, dan bisa juga oleh faktor eksternal seperti stress atau racun.
Morfologi Apoptosis
Secara morfologis adanya apoptosis akan menyebabkan sel mengalami penyusutan dan piknosis. Hal ini ditandai dengan fragmentasi DNA, kondensasi kromatin, dan pemadatan sitoplasma. Kondisi tersebut diikuti dengan terjadinya blebbing membran plasma yang menyebabkan nukleus pecah (karyorrhexis).
Pada tahapan selanjutnya sel akan terlepas dari jaringan sekitarnya dan dipisahkan menjadi fragmen sel dengan sitoplasma dan organel yang memadat.
Membran Sel ini kemudian melepaskan penanda permukaan yaitu phosphatidylserine yang akan memberi sinyal pada makrofag dan parenkim untuk melakukan fagositasi untuk degradasi lebih lanjut dan mencegah nekrosis sekunder.
Proses Biokimia Apoptosis
Pada apoptosis terjadi pemecahan protein dan pembelahan DNA yang diikuti dengan degradasi fagositik dan caspase eksekutor. Caspase merupakan protease sistein yang bertanggung jawab atas aktivitas pembelahan residu aspartat. Begitu caspase diaktifkan akan mengaktifkan pro-caspase lain untuk memulai kaskade protease dan proses kematian sel.
Terdapat sekitar 18 jenis caspase yang dikelompokan menjadi caspase inisiator apoptosis (caspase-2, caspase-8, caspase-9, dan caspase-10), Caspase efektor atau eksekutor (caspase-3, Caspase-6 dan dan Caspase-7), serta caspase inflamasi yang penting dalam pemrosesan sitokin(caspase-1, caspase-4, dan Caspase-5).
Selain jenis diatas, terdapat caspase lain yang memiliki fungsi berbeda yaitu caspase-11, 12, 13, dan 14. Caspase 11 dan 12 terbukti berfungsi selama syok septik dengan mengatur pematangan sitokin dan sitotoksisitas, keduanya juga terlibat dalam apoptosis.
Caspase-13 diketahui memiliki peran penting untuk menonaktifkan protein tertentu yang penting untuk kelangsungan hidup. Sedangkan Caspase-14 diketahui terlibat dalam diferensiasi epidermal dalam pemrosesan profilaggrin yang ideal selama kornifikasi.
Selain itu, pengikatan silang protein berfungsi sebagai sarana biokimia untuk mencapai apoptosis melalui ekspresi transglutaminase jaringan, menyebabkan pembelahan DNA antar nukleosom yang menghasilkan sejumlah fragmen DNA.
Proses biokimia apoptosis terjadi melalui jalur intrinsik atau ekstrinsik. Pada tahap selanjutnya jalur Intrinsik dapat dikategorikan menjadi dua yaitu jalur mitokondria dan jalur retikulum endoplasma.
Apoptosis Jalur Intrinsik
Jalur Mitokondria
Jalur ini melibatkan serangkaian peristiwa intraseluler yang terjadi di dalam mitokondria. Sejumlah faktor seperti hormon, faktor pertumbuhan, radiasi, toksin, hipoksia, infeksi virus, dan hipertermia yang menyebabkan permeabilitas antar membran mitokondria dapat memicu jalur ini.
Proses ini selanjutnya mengarah pada pelepasan protein pro apoptosis melalui intermembran ke dalam sitosol. Kehadiran sitokrom c dalam sitosol mengikat Apaf-1 dan caspase 9 untuk membentuk sebuah kompleks yang disebut "apoptosome".
Proses ini dikendalikan oleh protein pro apoptosis yang terlibat dalam pengaturan pelepasan sitokrom C melalui permeabilitas membran mitokondria. Protein pro apoptosis akan oligomer yang akan menciptakan pori-pori pada membran mitokondria sehingga permeabilitasnya meningkat.
Jalur Retikulum Endoplasma
Retikulum endoplasma adalah organel intraseluler yang terlibat dalam produksi, modifikasi, dan memastikan translokasi protein. Gangguan pada Retikulum endoplasma akan menimbulkan hambatan dalam pemrosesan protein tersebut.
Jika suatu kondisi menyebabkan stress pada retikulum endoplasma maka akan memicu reaksi UPR (Unfolding Protein Response). Jika upaya pemulihan melalui mekanisme UPR ini gagal akan mengakibatkan terjadinya apoptosis pada sel.
Apoptosis Jalur Ekstrinsik
Apoptosis jalur ekstrinsik biasanya diinduksi oleh interaksi dan ikatan dengan reseptor yang memicu kematian sel seperti TNF (tumor necrosis factor), ligan Fas (Fas-l) dan ligan penginduksi apoptosis lainnya.
Dalam prosesnya reseptor Fas dan TNF berikatan dengan Ligan Fas dan TNF untuk mengaktifkan domain kematian sel terkait Fas (Fas Associated Death Domain/FADD) dan TNF associated death Domain (TRDD).
Pengikatan domain kematian ke komplek ligan reseptor memungkinkan pengikatan caspase inisiator 8 dan 10 untuk membentuk komplek aktif yang disebut Death Inducing Signaling Complex (DISC).
Selanjutnya pengikatan dan aktivasi memungkinkan caspase 8 untuk mentransmisikan sinyal kematian ke caspase eksekutor dan berlanjut ke terjadinya apoptosis sel.
Fungsi Apoptosis
Secara fisiologis, kematian sel melalui proses apoptosis diperlukan oleh tubuh untuk:
Terminasi Sel
Apoptosis bisa terjadi pada sel yang mengalami kerusakan DNA dan tidak bisa diperbaiki baik yang disebabkan oleh infeksi atau stress lainnya. Penyakit pada manusia terjadi ketika sel-sel mati secara tidak seharusnya atau sel hidup padahal seharusnya mati.
Pada kondisi ini, fungsi apoptosis adalah untuk mengangkat sel yang rusak, mencegah pelemahan sel yang rusak karena defisit nutrisi dan mencegah penyebaran infeksi.
Mempertahankan Homeostasis
Jumlah sel dalam organ suatu organisme relatif konstan dan dipertahankan dalam keseimbangan. Keseimbangan ini diperlukan untuk mempertahankan kestabilan lingkungan internal.
Bila kecepatan pembentukan sel lebih tinggi dari kecepatan kematian sel maka bisa terbentuk tumor. Namun sebaliknya jika kecepatan kematian sel yang lebih tinggi dari kecepatan pembelahan maka jumlah sel akan berkurang.
Perkembangan Embrional
Mekanisme apoptosis merupakan penentu kelainan janin. Selama perkembangan intrauterin dan pembentukan jaringan akan diawali dengan pembelahan dan diferensiasi sel dan kemudian dikoreksi melalui apoptosis.
Interaksi Limfosit
Pada tubuh manusia, sel-sel yang berpotensi rusak akan dibuang dan diproses oleh limfosit B dan T. Sel T sitotoksik dapat menginduksi apoptosis sel secara langsung melalui terbukanya suatu celah pada target membran dan pelepasan zat kimia untuk mengawali proses apoptosis.
Involusi Hormonal pada usia Dewasa
Pada pelepasan sel endometrium selama siklus menstruasi, regresi payudara setelah menyusui dan atresia folikel ovarium pada menopause.
Perbedaan Apoptosis Dengan Nekrosis
Apoptosis merupakan bentuk kematian sel yang dimediasi caspase dengan ciri morfologi tertentu dan tanpa reaksi inflamasi. Apoptosis digambarkan sebagai proses pembongkaran seluler otonom yang bersifat aktif dan terprogram serta tidak menimbulkan mekanisme peradangan.
Apoptosis bisa bersifat fisiologis dan merupakan mekanisme pengontrolan populasi sel agar jumlahnya tetap stabil didalam jaringan. Konsep apoptosis menjelaskan hipotesis bahwa sel telah diprogram untuk mengandung komponen kaskade metabolik yang ketika diaktifkan dapat menyebabkan kematian sel.
Sedangkan nekrosis bersifat pasif atau tidak terprogram dan merupakan efek gangguan dari lingkungan luar disertai dengan pelepasan mediator inflamasi yang tidak terkendali.
Nekrosis adalah istilah yang digunakan saat ini untuk kematian sel yang terjadi ketika sel mengalami kematian akibat paparan kondisi eksternal ekstrim yang bisa disebabkan berbagai agen seperti infeksi, trauma, dan toksin.
Pada nekrosis membran sel pecah dan melepaskan seluruh isi dan organel yang rusak, disertai gejala peradangan, endapan antibodi dan antigen, serta denaturasi protein. Nekrosis cenderung bersifat patologis dan menimbulkan efek yang buruk untuk jaringan.
Kesimpulan
Apoptosis merupakan kematian sel yang dimediasi caspase dengan ciri morfologi berupa kondensasi sitoplasma dan inti sel, pembelahan kromatin, pembentukan badan apoptosis, membran plasma yang tetap utuh, dan pembentukan molekul permukaan yang memberikan sinyal untuk fagositosis.
Apoptosis sebagai kematian sel terprogram merupakan kondisi yang signifikan yang membantu dalam proses perkembangan dan pertumbuhan sel normal. Selain itu, apoptosis merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dan jaringan, namun akan berdampak jika terjadi ketidak seimbangan.
Referensi:
- Ceena Denny, et.al. 2010. Apoptosis. Manipal Academy Of Higher Education.
- Fink SL, Cookson BT. 2005. Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells. Infect Immun. 73(4):1907-16. doi: 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005.
- Fitriani Lumongga. 2008. Apoptosis. Departemen Patologi Anatomi FK USU.
- Elmore S.2007. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. Jun;35(4):495-516. doi: 10.1080/01926230701320337.
- Renehan A. G, et. al. 2001. What is Apoptosis and Why Is It Important. British Medical Journal.
