Struktur sistem neuron GnRH sangat kompleks dan melibatkan banyak sistem saraf yang berinteraksi dengan menggunakan berbagai neurotransmiter dan neuromodulator.
Populasi neuron di hulu neuron GnRH memainkan peran kunci dalam masa pubertas dan merupakan mediator penting umpan balik steroid dan pengaruh isyarat dan tekanan nutrisi pada generator impuls GnRH.
Banyak neurotransmiter tampaknya terlibat dalam regulasi sekresi GnRH, termasuk dopamin, norepinephrine, glutamat, GABA, dan nitrat Oksida.
Kontrol sekresi GnRH telah menjadi subyek penyelidikan yang intensif, dan penemuan beberapa populasi neuron baru-baru ini di hulu neuron GnRH (misalnya, neuron kisspeptin) telah meningkatkan pemahaman kita tentang neuroendokrinologi reproduksi.
 |
| Image by Suzy D. C. Bianco and Ursula B. Kaiser & Nature Reviews on wikimedia.org |
1. Kisspeptin
Sistem kisspeptin diyakini diperlukan untuk sekresi GnRH normal, berfungsi sebagai "penjaga gerbang" pubertas dan membantu memediasi efek steroid dan isyarat metabolik pada sekresi GnRH.
Kisspeptin pada awalnya disebut metastin karena kemampuannya untuk menekan penyebaran metastasis melanoma manusia dan karsinoma payudara. Namun, sebagai pengakuan atas penemuannya di Pennsylvania State University di Hershey, Pennsylvania, kemudian diberi nama kisspeptin setelah cokelat Hershey KISSES®.
Di sini kita akan menggunakan singkatan berikut: KISS1 dan Kiss1, gen kisspeptin manusia dan bukan manusia, KISS1R (Kiss1R) dan KISS1R (Kiss1R), gen reseptor kisspeptin manusia dan produk gen.
Produk gen KISS1 adalah protein prekursor asam amino 154 (kisspeptin 1-145). Variabel modifikasi proteolitik menghasilkan kisspeptins dengan panjang yang berbeda: kisspeptin-54,-14,-13, dan-10, dengan angka yang mengacu pada panjang asam amino fragmen kisspeptin bioaktif.
Yang penting, semua KISS1 fungsional menjaga 10 asam amino dari terminal karboksi (asam amino kisspeptin 112 sampai 121), yang penting untuk mengikat dan berfungsi reseptor.
Kisspeptin adalah ligan alami KISS1R-juga dikenal sebagai reseptor berganda G-protein 54 (GPR54) - tujuh domain transmembran, protein G yang digabungkan dengan reseptor.
Pentingnya sistem kisspeptin dalam reproduksi pada awalnya diungkapkan oleh anggota dua keluarga yang memiliki hubungan dengan mutasi KISS1R yang menyebabkan kegagalan pubertas dan hipogonadisme hipogonadotropik normosemi.
Mutasi KISS1 yang menyebabkan kegagalan pubertas dan hipogonadisme hipogonadotropik normosemi juga telah dijelaskan. Model tikus yang ditargetkan pada Kiss1 dan Kiss1R menunjukkan hipogonadotropik hipogonadisme dengan gangguan pematangan seksual, penurunan ukuran gonad, kegagalan siklisitas estrus (betina), penurunan spermatogenesis (laki-laki), dan infertilitas.
Namun, anggapan bahwa kisspeptin adalah persyaratan absolut untuk fungsi pubertas dan reproduksi pada tikus agak kontroversial. Mutasi KISS1R dan KISS1 tidak mengganggu migrasi neuron GnRH ke hipotalamus atau merusak sintesis GnRH.
Kisspeptin secara nyata merangsang pelepasan LH pada hewan pengerat, domba, monyet, dan manusia. Efek kisspeptin ini dimediasi oleh stimulasi neuron GnRH, didukung oleh berikut ini: serabut kisspeptin nampak memproyeksikan dan membentuk kontak sinaptik dengan neuron GnRH. Reseptor kisspeptin diekspresikan oleh mayoritas neuron GnRH.
Kisspeptin dapat langsung mendepolarisasi neuron GnRH dan stimulasi kisspeptin, sekresi gonadotropin benar-benar terhalang oleh antagonis GnRH. Namun, kisspeptin juga dapat bekerja secara tidak langsung, karena kisspeptin meningkatkan arus postsynaptic GABAergic dan glutamaterg ke neuron GnRH dengan tidak adanya estrogen pada model tikus.
Kisspeptin tidak merangsang sekresi LH pada tikus KO Kiss1R, menunjukkan bahwa kisspeptin bertindak secara eksklusif melalui reseptor kognitifnya.
Masih belum jelas sampai tingkat mana kisspeptin bekerja di badan sel GnRH versus terminal saraf, namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa neuron kisspeptin dapat membentuk sinapsis dengan terminal neuron GnRH di zona eksternal yang dominan median, dan bahwa kisspeptin dapat merangsang pelepasan GnRH (eksositosis) dari Terminal neuron GnRH.
Meskipun kisspeptin mungkin memiliki efek langsung pada gonadotrop, data yang ada menunjukkan bahwa ini tidak memainkan peran utama dalam kemampuan kisspeptin untuk merangsang sekresi gonadotropin. Misalnya, GnRH pulsatil dapat mengembalikan fungsi reproduksi normal pada pasien dengan mutasi KISS1R.
Jumlah neuron kisspeptin tinggi pada inti arkuata (infundibular) manusia, serupa dengan temuan pada monyet. Studi ekstensif pada model pengerat mengungkapkan dua populasi utama neuron ekspres yang mengekspresikan Kiss pada hipotalamus. Satu di inti arkuata (hipotalamus aromaterapi) dan yang lainnya di anteroventral periventricular nucleus (AVPV) di daerah preoptic.
Yang menarik, ekspresi kisspeptin di AVPV jauh lebih tinggi pada tikus betina dibandingkan dengan tikus jantan, yang tampaknya mencerminkan efek organisasional dari steroid seks selama perkembangan awal.
Dan neuron kisspeptin di AVPV tampaknya sangat penting bagi pembangkitan gelombang LH pada hewan pengerat. Dimetamisme seksual ekspresi kisspeptin juga telah dijelaskan pada domba dan manusia.
Namun, pada primata, termasuk manusia, sebagian besar tubuh sel kisspeptin berada di nukleus arkuata dan meskipun sebuah penelitian terhadap wanita dewasa mengungkapkan neuron kisspeptin langka di daerah preoptic medial, populasi homolog ke AVPV hewan pengerat belum diidentifikasi.
2. Neurokinin B
Neurokinin B (NKB), sebuah peptida yang dikodekan oleh gen tachykinin 3 (TAC3), adalah anggota keluarga tachykinin - sebuah keluarga yang juga mengandung zat P dan neurokinin A (produk dari gen TAC1). Ada beberapa reseptor neurokinin (NK1R, NK2R, NK3R), dan walaupun NKB dapat menghasilkan beberapa agonisme di NK1R dan NK2R, NKB mengikat secara istimewa dan bertindak terutama melalui gen NK3R (gen TACR3) kognitif .
Studi pasien hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik dari keluarga consanguineous mengungkapkan bahwa mutasi mutasi homozigot dari TAC3 atau TACR3 dapat menyebabkan kegagalan pubertas dan hipogonadisme hipogonadotropik yang menekankan pentingnya NKB dalam reproduksi manusia. Berbeda dengan tikus kancing Kiss1 dan Kiss1R, tikus knockr3 knockout tetap subur, meski bisa menunjukkan cacat reproduksi.
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa agonis agen NK3R selektif (merangsang) sekresi LH pada tikus, domba, dan monyet, walaupun tidak sekuat kisspeptin. Efek ini nampaknya dipengaruhi oleh lingkungan steroid.
Sebagai contoh, pemberian senktide pada domba betina meningkatkan sekresi LH selama fase folikuler, namun tidak selama fase luteal. Selain itu, senktide meningkatkan pelepasan LH dengan adanya estradiol fisiologis pada hewan pengerat, namun menurunkan pelepasan LH pada hewan yang kekurangan estradiol. Mekanisme yang mendasari pengamatan yang tampaknya paradoks ini tidak jelas.
Stimulasi sekresi LH oleh NKB dimediasi oleh sekresi GnRH, karena antagonisme reseptor GnRH menghapuskan respons LH terhadap senktide pada monyet. Namun, hanya ada sedikit atau tidak ada reseptor NKB pada neuron GnRH, dan LH tidak cepat terstimulasi dengan pemberian senktide sentral.
Namun, neuron kisspeptin menyatakan NK3R; dan pada tikus yang diobati dengan ovariektomi dan estradiol, senktide meningkatkan ekspresi c-fos di neuron kisspeptin. Selain itu, desensitisasi Kiss1R secara nyata mengurangi responsivitas GnRH terhadap senktide pada monyet, sementara desensitisasi NK3R yang serupa tidak mengganggu responsivitas GnRH terhadap kisspeptin.
Selain itu, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa infus kisspeptin yang terus-menerus dapat mengembalikan sekresi LH yang pulsatile pada pasien dengan mutasi yang hilang fungsi dari TAC3 atau TACR3. Secara bersamaan, penelitian ini mendukung anggapan bahwa NKB terutama mempengaruhi sekresi GnRH pulsatil secara tidak langsung dengan merangsang pelepasan kisspeptin.
3. Peptida opoid Endogen
Peptida opioid endogen (EOP), yang meliputi endorfin, enkefinin, dan dynorphins, berpartisipasi dalam berbagai proses seperti aktivitas motorik, fungsi kognitif, asupan air dan makanan, dan regulasi fungsi neuroendokrin.
Peptida Opoid Endogen yang paling aktif berbagi urutan yang sama (Tyr- Gly-Gly-Phe- [Met atau Leu]) di terminal amino, walaupun endorfin, enkephalin, dan dynorphins berasal dari protein prekursor yang berbeda yang menjalani proses posttranslasional yang diatur.
Endorfin seperti endoksin β adalah produk prekursor protein proopiomelanocortin (POMC). POMC dapat secara istimewa diproses untuk menghasilkan hormon adrenokortikotropin (ACTH) dan β-lipotropin, seperti yang terjadi pada kortikotropik (adenohipofisis) di bawah kendali hormon pelepas kortikotropin (CRH).
Namun, di hipotalamus, pemrosesan POMC terutama menghasilkan hormon stimulan β-endorfin dan α-melanosit. Hypotalamus β-endorphin berpartisipasi dalam regulasi fungsi reproduksi, suhu, dan kardiovaskular dan pernafasan, dan terutama dilakukan melalui μ (mikro) -opioid reseptor.
Enkephalin berasal dari proenkephalin, dan fungsi utamanya nampak berhubungan dengan modulasi sistem saraf otonom, terutama melalui aktivasi reseptor δ (delta). Dynorphins adalah produk prekursor prodynorphin dan bekerja terutama pada reseptor κ (kappa) -opioid. Yang penting, sementara β-endorfin, enkefinin, dan dinosaurus bertindak terutama melalui reseptor μ-, δ-, dan κ-opioid, masing-masing dapat bertindak sebagai agonis pada lebih dari satu subtipe reseptor.
Sejumlah penelitian memberikan bukti bahwa hipotalamus opiat sebagian menengahi tanggapan negatif steroid seks pada pelepasan GnRH. Sebagai contoh, neuron GnRH mengekspresikan sedikit jika ada reseptor progesteron, namun konsentrasi β-endorfin meningkat dalam darah hipofiletesis selama fase luteal - ketika steroid seks menekan sekresi GnRH - pada monyet.
Selain itu, nalokson dan naltrexone (antagonis reseptor opiat yang berperan terutama pada reseptor μ dan κ-opioid) meningkatkan frekuensi denyut nadi LH bila diberikan pada wanita fase luteal atau wanita postmenopause yang diobati dengan progestin.
Demikian pula, morfin menekan sekresi GnRH dari hipotalamus mediobasal yang diisolasi dari manusia janin dan dewasa - efek yang dibalik oleh naloxone dan pemberian opiat kronis dosis tinggi dapat menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik dengan menekan sekresi GnRH dan LH.
Beberapa penelitian hewan melibatkan dynorphin sebagai mediator utama umpan balik progesteron negatif pada frekuensi denyut GnRH pada wanita. Sebagai contoh, neuron dynorphin di inti arkuata dilokalisasi dengan reseptor progesteron pada domba betina, dan varicositas yang mengandung dynorphin terkait erat dengan GnRH. sel neuron di hipotalamus mediobasal.
Pengobatan progesteron pada domba betina meningkatkan konsentrasi dynorphin A pada cairan cerebrospinal ventrikel ketiga, dan infus sentral dynorphin pada kambing mengurangi voli aktivitas beberapa unit dalam hipotalamus mediobasal dan mengurangi pulsa LH.
Pada fase luteal domba, antagonis reseptor κ-opioid spesifik - tapi bukan antagonis terhadap reseptor δ - atau μ-opioid - penghambat progesteron reversibel sekresi LH dan frekuensi LH bila diberikan secara lokal ke dalam hipotalamus mediobasal.
Namun, EOP lainnya (misalnya, β-endorphin ) di daerah hipotalamus lain mungkin terlibat juga; Sebagai contoh, dalam penelitian di atas, antagonis reseptor β dan μ yang diberikan secara lokal ke daerah preoptik meningkatkan frekuensi denyut LH dan LH.
4. Kisspeptin, Neurokinin B, Dynorphin (KNDy) Neuron
Dalam nucleus arkuata, kisspeptin, NKB, dan dynorphin sering digabungkan dalam neuron yang sama. Sebagai contoh, neuron kisspeptin di nukleus arkuata telah ditemukan untuk membandingkan NKB dan dynorphin pada tikus, kambing, dan domba.
Seperti yang telah dibahas di bawah, neuron KNDy tampaknya terlibat secara intim dengan umpan balik steroid pada sekresi GnRH, dan beberapa peneliti telah menyarankan bahwa jaringan neuron KNDy merupakan komponen mendasar dari generator denyut GnRH, dengan pelepasan kisspeptin NKB yang merangsang dan mematikan.
5. Gonadotropin Inhibitory Hormon
Peran hormon gonadotropin-hambat (GnIH) dan ortologinya, juga disebut RF-amida Related Peptide (RFRP), dalam pengendalian utama reproduksi baru-baru ini ditinjau.
Secara singkat, sel imunoreaktif GnIH telah diidentifikasi dalam hipotesa spesies termasuk monyet, dan serat GnIH-imunoreaktif dapat ditemukan di dekat neuron GnRH dan di median eminensia.
GnIH dapat mengurangi aktivitas neuron GnRH, dan GnIH juga tampaknya memiliki tindakan hipofisiotropika untuk secara langsung menghambat pelepasan gonadotropin di bawah otak.
Sebuah studi baru-baru ini pada domba mengungkapkan ekspresi GnIH yang berkurang pada periode preovulasi pada domba betina, menunjukkan adanya hubungan timbal balik dengan pelepasan GnRH, dan pemberian infus GnIH menghalangi lonjakan LH yang diinduksi estrogen.
GnIH juga telah terlibat dalam regulasi asupan makanan (peningkatan ), motivasi seksual (penurunan), dan pengaruh stres pada reproduksi.
Singkatnya, kumpulan data yang berkembang menunjukkan bahwa GnIH adalah faktor penting yang mengendalikan sekresi GnRH dan gonadotropin pada sejumlah spesies hewan, walaupun pemahaman tentang perannya pada manusia menunggu penyelidikan lebih lanjut.
Sumber: Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology. Physiology, Pathophysiology and Clinical Management. 7Ed.